发布日期：2024-04-14 00:51    点击次数：91

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从“降糖新星”到“跨界明星”葡京娱乐捕鱼，SGLT-2i的升阶之路。

你知谈么？糖心肾共管的“跨界明星”钠-葡萄糖共转运卵白-2扼制剂（SGLT-2i），其实来自于树的“馈遗”。2012年，全球首款SGLT-2i达格列净获批上市，该类药物激勉了考虑限制的高度柔软。SGLT-2i不仅在糖心肾限制的多部指南推选中跃居一线地位，部分药物致使获批了2型糖尿病（T2DM）、和慢性肾脏疾病（CKD）三个相宜症。

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为何SGLT-2i能引起多个限制的重大柔软？让咱们赶赴19世纪，共同总结其从“降糖新星”到“跨界明星”的进阶之路。

源起：强效排糖，

苹果树带来的降糖新遴荐

1835年，法国化学家从苹果树均分离出了“SGLT-2i之母”根皮苷（图1）[1]。

图1 根皮苷分子结构

半个世纪后，德国大夫不雅察到根皮苷的“糖尿效应”，由于阿谁时刻东谈主们对糖尿病的默契还停留在糖尿症状上，根皮苷似乎与糖尿病调节“以火去蛾中”[1]。

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19世纪70-80年代，接头者们发现，肾脏近端肾小球通过钠-葡萄糖共转运输体（SGLT）完成葡萄糖的重接管。根皮苷正值作用于SGLT且对SGLT的亲和性是葡萄糖的1000-3000倍[2]。同期根皮苷被说明不错加多尿液中的葡萄糖浓度，同期在莫得低血糖发生的情况下使血糖水公普通化[3]。

为什么经尿液排出葡萄糖就能调节T2DM呢？

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在健康成东谈主体内，每天约有180g葡萄糖从肾脏滤过，其中99%以上的葡萄糖皆在肾小管重接管[4]，当SGLT被扼制后，肾脏重接管被阻断，葡萄糖进程尿液排出，就不错镌汰血糖。而由于SGLT2厚爱90%傍边的葡萄糖重接管，因此高遴荐性扼制SGLT2将阐发更好的降糖遵循，并幸免不良响应发生（图2）[5]。

最近二三十年的接头，更渐渐揭示了SGLT2在糖尿病患者肾脏抒发额外的病理机制[6,7]，至此，SGLT2被合计吵嘴胰岛素依赖降糖药物研发的关节靶点。

然则根皮苷不错同期扼制SGLT1和SGLT2，并不具备临床哄骗价值[1]。20世纪90年代，科研者们在根皮苷的结构基础上，通过不绝的基团蜕变和探索，见效建造出了高效褂讪的新式降糖药物SGLT-2i。

SGLT-2i降糖机制的中枢是促进葡萄糖的排出。其中，2017年于中国上市的达格列净，每天摒除迷漫糖分约70g，至极于17.5颗方糖，7/8碗米饭。况且多奢侈能量200~300kcal[8]。接头说明，该药可镌汰糖化血红卵白（HbA1c）1.5%，与二甲双胍2000mg的疗效至极[9,10]，灵验改善血糖方针（图3）。

图3 达格列净镌汰HbA1c和FPG

拓宽：不啻降糖，

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SGLT-2i助力杀青多重获益

除了显耀的降糖成果，SGLT-2i在其它方面的探索更是惊喜不绝，越来越多的接头说明SGLT-2i不错为糖尿病患者带来多重获益。

首战捷，DECLARE-TIMI 58接头带来巧合惊喜

2008年起，好意思国食物药品监督处理局（FDA）条件对新研发的降糖药物进行心血管结局接头（CVOT），以说明新式降糖药在心血管方面的安全性，不然将无法获批[11]。跟着多种降糖药物CVOT收尾不绝公布，SGLT-2i显耀的心肾获益为糖心肾限制众人带来了惊喜[12]。

DECLARE-TIMI 58接头[13]旨在评估达格列净与安危剂比较添加到尺度调节后对心血管结局的影响。该接头收尾瓦解达格列净镌汰心衰入院或心血管亏本发生风险优于安危剂17%（图4）。

恰是由于SGLT-2i等新式降糖药在CVOT接头中的亮眼发达，共同鼓动指南调节理念的变革，从以截止血糖为标的的调节旅途转变为以改善心肾结局为见解的调节战略[14]。

“心”处所，DAPA-HF和DELIVER接头开启心衰调节二次立异

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DECLARE-TIMI 58接头的发布，明确了达格列净在镌汰患者的心衰入院风险中的上风，促进了达格列净在心衰调节中的新探索。

DAPA-HF[15]接头瓦解，在心衰尺度调节的基础上，与安危剂组比较，达格列净组可显耀镌汰左室射血分数（LVEF）≤40%心力缺少患者的心血管亏本或心衰恶化风险达26%（图5）。基于此项接头收尾，达格列净也成为了中国首个获批用于心衰（不管患者是否归拢T2DM）调节的SGLT-2i。

图5 DAPA-HF接头

随后，DELIVER接头[16]则进一步探索了达格列净在不同类型心衰患者中的疗效，并将达格列净的心血管获益拓展至LVEF>40%的心衰患者。该接头瓦解，与安危剂组比较，达格列净组可显耀镌汰LVEF＞40%的心衰患者心血管亏本、因心衰入院或急诊就医的复合止境（P<0.001）。

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基于已有的循证左证，SGLT-2i获取心衰限制巨擘指南的认同。2023年好意思国腹黑病学会（ACC）发布的《射血分数保留的心力缺少处理众人共鸣有规画旅途》明确推选，射血分数保留的心衰患者使用SGLT-2i镌汰心衰入院或心血管亏本复合结局的风险（推选强度：强；左证质料：A），推选级别高于其他药物[17]。

里程碑，DAPA-CKD接头为减速肾病进度点亮朝阳

CKD是糖尿病最为严重的并发症之一，既往减速CKD疾病进度的调节时间有限，因此探索更多灵验的创新疗法是限制内接头学者濒临的要害课题。DAPA-CKD接头收尾的出炉，力证了达格列净在糖尿病和CKD调节中的疗效。

DAPA-CKD[18]接头瓦解，与安危剂比较，关于伴或不伴有糖尿病的CKD患者，达格列净显耀镌汰患者肾功能恶化[揣测（eGFR）合手续下落≥50％或进展为最后期肾病]或心血管或肾病原因导致亏本的复合止境风险39％，显耀镌汰患者卵白尿（UACR）29.3%（图6,7）。

图7 达格列净镌汰全体东谈主群的UACR

也恰是因为这项里程碑式的接头，达格列净成为了中国首个获批用于调节成东谈主CKD（不管患者是否归拢T2DM）的SGLT-2i。

小结

运动策略

以达格列净为代表的SGLT-2i，是频年来降糖限制创新药物行列的“后发先至”，其私有的作用机制，不仅不错安全强效降糖，还具有显耀的心肾获益的作用（不管是否为糖尿病患者）。因此，渐渐从降糖药发展为糖心肾轮廓处理的基石用药。敬佩将来，跟着更为无为的临床哄骗，以达格列净为代表的SGLT-2i类降糖药物将惠及更多患者。

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小调研

参考文件：

[1]Ehrenkranz JR, et al.Diabetes Metab Res Rev. 2005,21(1):31-8

[2]Vick H,et al. American Journal of Physiology-Legacy Content, 1973, 224(3): 552-557.

[3]Rossetti L,et al. The Journal of clinical investigation, 1987, 79(5): 1510-1515.

[4]Wright EM, et al. J Int Med. 2007,261(1):32-43

[5]Vallon V, et al. J Am Soc Nephrol. 2011,22(1):104-112

[6]Defronzo RA , et al. Diabetes Care. 2013;36(10):3169-76.

[7]Farber SJ, et al. J Clin Invest. 1951;30(2):125–29.

[8]List JF, et al. Diabetes Care. 2009;32(4): 650–657

[9]RR Henry. Int J Clin Pract. 2012,66 (5): 446–456

[10]Ji L,et al.Clin Ther.2014,36(1):84-100

[11]Nissen SE, et al. N Engl J Med, 2007, 356(24): 2457-2471.

[12]于鹏,等.中华糖尿病杂志,2022,14(05):416-422.

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[13]Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2019,380(4):347-357.

[14]American Diabetes Association. Diabetes Care 2022 ,44(Suppl_1):S1-S264.

[15]McMurray JJV et al. N Engl J Med 2019, 381:1995-2008.

[16]Presented at: ESC 2022. 27 Aug 2022.

[17]Kittleson MM,et al. J Am Coll Cardiol 2023; Apr 19:[Epub ahead of print]

[18]Heerspink HJL et al. N Engl J Med 2020, 383(15):1436–46.

*\"医学界\"致力所发表实质专科、可靠，但差异实质的准确性作念出本心；请考虑各方在接管或以此四肢有规画依据时另行核查。